How Statins Really Work Explains Why They Don’t Really Work. (Danish translation)

This is a translation. Original in English can be found here: http://people.csail.mit.edu/seneff/why_statins_dont_really_work.html

Hvordan statiner virkelig arbejde forklarer, hvorfor de ikke rigtig virker.

af Stephanie Seneff

[email protected]
11. marts 2011

1. Introduktion

Statinindustrien har haft en 30-årig serie med støt stigende overskud, da de finder stadig flere måder at retfærdiggøre en udvidelse af definitionen af det segment af befolkningen, der kvalificerer sig til statinbehandling. Store, placebokontrollerede undersøgelser har givet bevis for, at statiner væsentligt kan reducere forekomsten af hjerteanfald. Højt serumkolesterol er faktisk korreleret med hjertesygdomme, og statiner, ved at forstyrre kroppens evne til at syntetisere kolesterol, er ekstremt effektive til at sænke tallene. Hjertesygdomme er den største dødsårsag i USA og i stigende grad på verdensplan. Hvad kan man ikke lide ved statiner?

Jeg forudser, at statin-medicinskørslen er ved at være slut, og det bliver en hård landing. Thalidomid-katastrofen i 1950’erne og hormonsubstitutionsterapi-fiaskoen i 1990’erne vil blegne i forhold til statinindustriens dramatiske stigning og fald. Jeg kan se tidevandet langsomt vende, og jeg tror, at det i sidste ende vil crescendo til en flodbølge, men misinformation er bemærkelsesværdigt vedvarende, så det kan tage år.

Jeg har brugt meget af min tid i de sidste par år på at finkæmme forskningslitteraturen om stofskifte, diabetes, hjertesygdomme, Alzheimers og statiner. Indtil videre har jeg, udover at lægge essays på nettet, sammen med samarbejdspartnere publiceret to tidsskriftsartikler relateret til stofskifte, diabetes og hjertesygdomme (Seneff1 et al., 2011) og Alzheimers sygdom (Seneff2 et al., 2011). Yderligere to artikler om en afgørende rolle for kolesterolsulfat i metabolismen er i øjeblikket under revision (Seneff3 et al., Seneff4 et al.). Jeg har været drevet af behovet for at forstå, hvordan et lægemiddel, der forstyrrer syntesen af kolesterol, et næringsstof, der er afgørende for menneskers liv, muligvis kan have en positiv indvirkning på sundheden. Jeg er endelig blevet belønnet med en forklaring på en tilsyneladende positiv fordel ved statiner, som jeg kan tro på, men en der på forsvarlig vis modbeviser tanken om, at statiner er beskyttende. Jeg vil faktisk fremsætte den dristige påstand, at ingen kvalificerer sig til statinbehandling, og at statinlægemidler bedst kan beskrives som toksiner.

2. Kolesterol og statiner

Jeg vil gerne starte med at genoverveje påstanden om, at statiner reducerer forekomsten af hjerteanfald med en tredjedel. Hvad betyder det helt præcist? Et metastudie, der gennemgik syv lægemiddelforsøg, der involverede i alt 42.848 patienter, spænder over en periode på tre til fem år, viste en 29 % nedsat risiko for en større hjertehændelse (Thavendiranathan et al., 2006). Men fordi hjerteanfald var sjældne blandt denne gruppe, betyder dette i absolutte tal, at 60 patienter i gennemsnit skulle behandles i 4,3 år for at beskytte en af dem mod et enkelt hjerteanfald. Imidlertid vil de i det væsentlige alle opleve øget skrøbelighed og mental tilbagegang, et emne, som jeg vil vende tilbage i dybden til senere i dette essay.

Virkningen af skaderne på grund af statin-anti-kolesterol-mytologien rækker langt ud over dem, der rent faktisk indtager statin-pillerne. Kolesterol er blevet dæmoniseret af statinindustrien, og som følge heraf er amerikanerne blevet betinget af at undgå alle fødevarer, der indeholder kolesterol. Dette er en alvorlig fejl, da det lægger en meget større byrde på kroppen at syntetisere tilstrækkeligt kolesterol til at understøtte kroppens behov, og det fratager os adskillige essentielle næringsstoffer. Det gør mig ondt at se nogen åbne et æg og smide blommen ud, fordi den indeholder “for meget” kolesterol. Æg er en meget sund mad, men blommen indeholder alle de vigtige næringsstoffer. Blommen er trods alt det, der tillader kyllingeembryoet at modnes til en kylling. Amerikanerne oplever i øjeblikket udbredte mangler i flere afgørende næringsstoffer, der er rigelige i fødevarer, der indeholder kolesterol, såsom cholin, zink, niacin, vitamin A og vitamin D.

Kolesterol er et bemærkelsesværdigt stof, uden hvilket vi alle ville dø. Der er tre forskellige faktorer, som giver dyr en fordel i forhold til planter: nervesystem, mobilitet og kolesterol. Kolesterol, fraværende fra planter, er nøglemolekylet, der gør det muligt for dyr at have mobilitet og et nervesystem. Kolesterol har unikke kemiske egenskaber, som udnyttes i lipid-dobbeltlagene, der omgiver alle dyreceller: Efterhånden som kolesterolkoncentrationerne øges, falder membranfluiditeten op til en vis kritisk koncentration, hvorefter kolesterol begynder at øge fluiditeten (Haines, 2001). Dyreceller udnytter denne egenskab med stor fordel til at orkestrere iontransport, hvilket er essentielt for både mobilitet og nervesignaltransport. Dyrecellemembraner er befolket med et stort antal specialiserede ø-regioner, passende kaldet lipid-flåder. Kolesterol samles i høje koncentrationer i lipid-flåder, hvilket tillader ioner at flyde frit gennem disse afgrænsede områder. Kolesterol spiller også en afgørende rolle i de ikke-lipide flåderegioner ved at forhindre små ladede ioner, overvejende natrium (Na+) og kalium (K+), i at lække gennem cellemembraner. I fravær af kolesterol ville cellerne skulle bruge meget mere energi på at trække disse lækkede ioner tilbage over membranen mod en koncentrationsgradient.

Ud over denne essentielle rolle i iontransport er kolesterol forløberen for D3-vitamin, kønshormonerne, østrogen, progesteron og testosteron, og steroidhormonerne såsom cortisol. Kolesterol er helt afgørende for cellemembranerne i alle vores celler, hvor det beskytter cellen ikke kun mod ionlækager, men også mod oxidationsskader af membranfedt. Mens hjernen kun indeholder 2% af kroppens vægt, huser den 25% af kroppens kolesterol. Kolesterol er afgørende for hjernen for nervesignaltransport ved synapser og gennem de lange axoner, der kommunikerer fra den ene side af hjernen til den anden. Kolesterolsulfat spiller en vigtig rolle i omsætningen af fedt via galdesyrer, såvel som i immunforsvaret mod invasion af patogene organismer.

Statiner hæmmer virkningen af et enzym, HMG-coenzym A-reduktase, der katalyserer et tidligt trin i den 25-trins proces, der producerer kolesterol. Dette trin er også et tidligt trin i syntesen af en række andre kraftfulde biologiske stoffer, der er involveret i cellulære reguleringsprocesser og antioxidanteffekter. Et af disse er coenzym Q10, der er til stede i den største koncentration i hjertet, som spiller en vigtig rolle i mitokondriel energiproduktion og fungerer som en potent antioxidant (Gottlieb et al., 2000). Statiner interfererer også med cellesignaleringsmekanismer medieret af såkaldte G-proteiner, som orkestrerer komplekse metaboliske reaktioner på stressede tilstande. Et andet afgørende stof, hvis syntese er blokeret, er dolichol, som spiller en afgørende rolle i det endoplasmatiske retikulum. Vi kan ikke begynde at forestille os, hvilke forskellige virkninger al denne forstyrrelse, på grund af interferens med HMG-coenzym A-reduktase, kan have på cellens evne til at fungere.

3. LDL, HDL og fructose

Vi er blevet trænet af vores læger til at bekymre os om forhøjede serumniveauer af lavdensitetslipoprotein (LDL) med hensyn til hjertesygdomme. LDL er ikke en type kolesterol, men kan snarere ses som en beholder, der transporterer fedt, kolesterol, D-vitamin og fedtopløselige antioxidanter til alle kroppens væv. Fordi de ikke er vandopløselige, skal disse næringsstoffer pakkes sammen og transporteres inde i LDL-partikler i blodbanen. Hvis du forstyrrer produktionen af LDL, vil du reducere biotilgængeligheden af alle disse næringsstoffer til din krops celler.

Den ydre skal af en LDL-partikel består hovedsageligt af lipoproteiner og kolesterol. Lipoproteinerne indeholder proteiner på ydersiden af skallen og lipider (fedtstoffer) i det indre lag. Hvis den ydre skal mangler kolesterol, bliver fedtstofferne i lipoproteinerne mere sårbare over for angreb af ilt, der altid er til stede i blodbanen. LDL-partikler indeholder også et særligt protein kaldet “apoB”, som gør det muligt for LDL at levere sine varer til celler i nød. ApoB er sårbar over for angreb af glukose og andre blodsukkere, især fructose. Diabetes resulterer i en øget koncentration af sukker i blodet, som yderligere kompromitterer LDL-partiklerne, ved at opsuge apoB. Oxiderede og glykerede LDL-partikler bliver mindre effektive til at levere deres indhold til cellerne. Dermed hænger de længere i blodbanen, og det målte serum-LDL-niveau stiger.

Værre end det, når først LDL-partikler endelig har leveret deres indhold, bliver de “små tætte LDL-partikler”, rester, som normalt ville blive returneret til leveren for at blive nedbrudt og genbrugt. Men de vedhæftede sukkerarter forstyrrer også denne proces, så opgaven med at nedbryde dem overtages i stedet af makrofager i arterievæggen og andre steder i kroppen gennem en unik scavenger-operation. Makrofagerne er særligt dygtige til at udvinde kolesterol fra beskadigede LDL-partikler og indsætte det i HDL-partikler. Små tætte LDL-partikler bliver fanget i arterievæggen, så makrofagerne kan redde og genbruge deres indhold, og dette er den grundlæggende kilde til åreforkalkning. HDL-partikler er det såkaldte “gode kolesterol”, og mængden af kolesterol i HDL-partikler er den lipid-metriske med den stærkeste korrelation med hjertesygdomme, hvor mindre kolesterol er forbundet med øget risiko. Så makrofagerne i plaquen spiller faktisk en meget nyttig rolle i at øge mængden af HDL-kolesterol og reducere mængden af lille tæt LDL.

LDL-partiklerne produceres af leveren, som syntetiserer kolesterol til at indsætte i deres skaller såvel som i deres indhold. Leveren er også ansvarlig for at nedbryde fruktose og omdanne den til fedt (Collison et al., 2009). Fructose er ti gange mere aktiv end glukose til at glycerere proteiner, og er derfor meget farlig i blodserumet (Seneff1 et al., 2011). Når du spiser meget fruktose (såsom majssirup med højt indhold af fructose, der findes i mange forarbejdede fødevarer og kulsyreholdige drikkevarer), belastes leveren med at få fruktosen ud af blodet og omdanne den til fedt, og den kan derfor ikke holde op med kolesterolforsyningen. Som jeg sagde før, kan fedtstofferne ikke transporteres sikkert, hvis der ikke er nok kolesterol. Leveren skal sende alt det fedt, der produceres fra fruktosen, ud, så den producerer LDL-partikler af lav kvalitet, der ikke indeholder tilstrækkeligt beskyttende kolesterol. Så du ender med en rigtig dårlig situation, hvor LDL-partiklerne er særligt sårbare over for angreb, og angribende sukkerarter er let tilgængelige for at gøre deres skade.

4. Hvordan statiner ødelægger muskler

Europa, især Storbritannien, er blevet meget forelsket i statiner i de seneste år. Storbritannien har nu den tvivlsomme sondring at være det eneste land, hvor statiner kan købes i håndkøb, og mængden af statinforbrug der er steget med mere end 120% i de seneste år (Walley et al, 2005). Ortopædiske klinikker ser i stigende grad patienter, hvis problemer viser sig at kunne løses ved blot at afslutte statinbehandlingen, som det fremgår af en nylig rapport om tre tilfælde inden for et enkelt år på én klinik, som alle havde normale kreatinkinase-niveauer, den sædvanlige indikator for muskelskade overvåget med statinbrug, og som alle blev “helbredt” ved blot at stoppe statinbehandlingen (Shyam Kumar et al., 2008). Faktisk er kreatinkinaseovervågning ikke tilstrækkelig til at sikre, at statiner ikke skader dine muskler (Phillips et al., 2002).

Da leveren syntetiserer meget af kolesterolforsyningen til cellerne, påvirker statinbehandlingen i høj grad leveren, hvilket resulterer i en kraftig reduktion i mængden af kolesterol, den kan syntetisere. En direkte konsekvens er, at leveren er alvorligt svækket i sin evne til at omdanne fruktose til fedt, fordi den ikke har nogen mulighed for sikkert at pakke fedtet til transport uden kolesterol (Vila et al., 2011). Fruktose ophobes i blodbanen, hvilket forårsager masser af skader på serumproteiner.

Skeletmuskelcellerne er alvorligt påvirket af statinbehandling. Fire komplikationer, de nu står over for, er: (1) deres mitokondrier er ineffektive på grund af utilstrækkeligt coenzym Q10, (2) deres cellevægge er mere sårbare over for oxidation og glycationskader på grund af øgede fruktosekoncentrationer i blodet, reduceret kolesterol i deres membraner, og reduceret antioxidanttilførsel, (3) der er en reduceret forsyning af fedtstoffer som brændstof på grund af reduktionen i LDL-partikler, og (4) afgørende ioner som natrium og kalium siver ud over deres membraner, hvilket reducerer deres ladningsgradient. Desuden er glucoseindtrængen, medieret af insulin, begrænset til at finde sted ved de lipid-flåder, der er koncentreret i kolesterol. På grund af den formindskede kolesterolforsyning er der færre lipid-flåder, og dette forstyrrer glukoseoptagelsen. Glukose og fedt er de vigtigste energikilder til muskler, og begge er kompromitteret.

Som jeg nævnte tidligere, interfererer statiner med syntesen af coenzym Q10 (Langsjoen og Langsjoen, 2003), som er stærkt koncentreret i hjertet såvel som skeletmuskulaturen, og faktisk i alle celler, der har et højt stofskifte. Det spiller en væsentlig rolle i citronsyrecyklussen i mitokondrier, ansvarlig for forsyningen af meget af cellens energibehov. Kulhydrater og fedtstoffer nedbrydes i nærvær af ilt for at producere vand og kuldioxid som biprodukter. Den producerede energivaluta er adenosintrifosfat (ATP), og den bliver alvorligt udtømt i muskelcellerne som følge af den reducerede tilførsel af coenzym Q10.

Muskelcellerne har en potentiel vej ud ved at bruge en alternativ brændstofkilde, som ikke involverer mitokondrierne, ikke kræver ilt og ikke kræver insulin. Det, det kræver, er en overflod af fruktose i blodet, og heldigvis (eller desværre, afhængigt af dit synspunkt) resulterer leverens statin-inducerede svækkelse i en overflod af serumfructose. Gennem en anaerob proces, der finder sted i cytoplasmaet, skummer specialiserede muskelfibre kun en smule af den energi, der er tilgængelig fra fruktose, og producerer laktat som et produkt, og frigiver det tilbage i blodbanen. De skal behandle en enorm mængde fructose for at producere nok energi til eget brug. Faktisk har statinbehandling vist sig at øge produktionen af laktat i skeletmuskler (Pinieux et al, 1996).

Konvertering af et fruktosemolekyle til laktat giver kun to ATP’er, hvorimod behandling af et sukkermolekyle helt til kuldioxid og vand i mitokondrierne giver 38 ATP’er. Du skal med andre ord bruge 19 gange så meget substrat for at opnå en tilsvarende mængde energi. Laktatet, der opbygges i blodbanen, er en velsignelse for både hjertet og leveren, fordi de kan bruge det som en erstatning for brændstof, en meget sikrere mulighed end glukose eller fruktose. Laktat er faktisk et ekstremt sundt brændstof, vandopløseligt som et sukker, men ikke et glykoserende middel.

Så byrden med at behandle overskydende fruktose flyttes fra leveren til muskelcellerne, og hjertet forsynes med masser af laktat, et brændstof af høj kvalitet, der ikke fører til ødelæggende glykationsskader. LDL-niveauet falder, fordi leveren ikke kan holde trit med fructosefjernelse, men tilførslen af laktat, et brændstof, der kan bevæge sig frit i blodet (behøver ikke at være pakket inde i LDL-partikler) redder dagen for hjertet, som ellers ville nyde fedtet fra LDL-partiklerne. Jeg tror, at dette er den afgørende effekt af statinbehandling, der fører til en reduktion af risikoen for hjerteanfald: hjertet er godt forsynet med et sundt alternativt brændstof.

Det er alt sammen godt og vel, bortset fra at muskelcellerne bliver ødelagt i processen. Deres cellevægge er udtømt for kolesterol, fordi der er så mangel på kolesterol, og deres sarte fedtstoffer er derfor sårbare over for oxidationsskader. Dette problem forstærkes yderligere af reduktionen i coenzym Q10, en potent antioxidant. Muskelcellerne er energiudsultede på grund af dysfunktionelle mitokondrier, og de forsøger at kompensere ved at behandle en for stor mængde af både fruktose og glukose anaerobt, hvilket forårsager omfattende glykationsskader på deres afgørende proteiner. Deres membraner er utætte ioner, hvilket forstyrrer deres evne til at trække sig sammen, hvilket hindrer bevægelse. De er i bund og grund heroiske offerlam, villige til at dø for at beskytte hjertet.

Muskelsmerter og -svaghed er almindeligt anerkendt, selv af statinindustrien, som potentielle bivirkninger af statinlægemidler. Sammen med et par MIT-studerende har jeg gennemført en undersøgelse, som viser, hvor ødelæggende statiner kan være for musklerne og de nerver, der forsyner dem (Liu et al, 2011). Vi samlede over 8400 online lægemiddelanmeldelser udarbejdet af patienter i statinbehandling og sammenlignede dem med et tilsvarende antal anmeldelser for et bredt spektrum af andre lægemidler. Anmeldelserne til sammenligning blev udvalgt således, at aldersfordelingen af anmelderne blev matchet med den for statinanmeldelserne. Vi brugte et mål, der beregner, hvor sandsynligt det ville være, at de ord/sætninger, der dukker op i de to sæt anmeldelser, fordeler sig på den måde, de observeres fordelt på, hvis begge sæt kom fra den samme sandsynlighedsmodel. For eksempel, hvis en given bivirkning dukkede op hundrede gange i et datasæt og kun én gang i det andet, ville dette være overbevisende bevis på, at denne bivirkning var repræsentativ for det pågældende datasæt. Tabel 1 viser flere tilstande forbundet med muskelproblemer, der var meget skæve i forhold til statingennemgangene.

Side effekt	# Statin anmeldelser	# Ikke-Statin anmeldelser	Associerede P-værdi
Muskelkramper	678	193	0,00005
Generel svaghed	687	210	0,00006
Muskelsvaghed	302	45	0,00023
Gangbesvær	419	128	0,00044
Tab af muskelmasse	54	5	0,01323
Følelsesløshed	293	166	0.01552
Muskelspasmer	136	57	0,01849

Tabel 1: Optælling af antallet af anmeldelser, hvor sætninger forbundet med forskellige symptomer relateret til muskler optrådte, for 8400 statin- og 8400 ikke-statin- lægemiddelanmeldelser, sammen med den tilhørende p-værdi, hvilket indikerer sandsynligheden for, at denne fordeling kunne være sket tilfældigt.

Jeg tror, at den egentlige grund til, at statiner beskytter hjertet mod et hjerteanfald, er, at muskelceller er villige til at yde et utroligt offer for det større godes skyld. Det er velkendt, at træning er godt for hjertet, selvom folk med en hjertesygdom skal passe på at overdrive det, gå en omhyggelig linje mellem at træne musklerne og overbelaste deres svækkede hjerte. Jeg tror faktisk, at grunden til, at træning er god, er nøjagtig den samme som grunden til, at statiner er gode: det forsyner hjertet med laktat, et meget sundt brændstof, der ikke glyker celleproteiner.

5. Membrankolesteroludtømning og iontransport

Som jeg nævnte tidligere, interfererer statiner med musklernes evne til at trække sig sammen gennem udtømning af membrankolesterol. (Haines, 2001) har hævdet, at kolesterols vigtigste rolle i cellemembraner er hæmningen af lækager af små ioner, især natrium (Na+) og kalium (K+). Disse to ioner er essentielle for bevægelser, og faktisk er kolesterol, som er fraværende i planter, nøglemolekylet, der tillader mobilitet i dyr gennem dets stærke kontrol over ionlækage af disse molekyler på tværs af cellevægge. Ved at beskytte cellen mod ionlækager reducerer kolesterol i høj grad mængden af energi, cellen skal investere i at holde ionerne på højre side af membranen.

Der er en udbredt misforståelse, at “mælkeacidose”, en tilstand, der kan opstå, når musklerne arbejdes til udmattelse, skyldes mælkesyresyntese. Den faktiske historie er det stik modsatte: syreopbygningen skyldes overdreven nedbrydning af ATP til ADP for at producere energi til at understøtte muskelsammentrækning. Når mitokondrierne ikke kan følge med energiforbruget ved at forny ATP, bliver produktionen af laktat absolut nødvendig for at forhindre acidose (Robergs et al., 2004). I tilfælde af statinbehandling kræver for store lækager på grund af utilstrækkelig membrankolesterol mere energi at korrigere, og alt imens mitokondrierne producerer mindre energi.

I in vitro undersøgelser af fosfolipidmembraner er det blevet vist, at fjernelse af kolesterol fra membranen fører til en nitten gange stigning i hastigheden af kaliumudslip gennem membranen (Haines, 2001). Natrium påvirkes i mindre grad, men stadig med en faktor tre. Gennem ATP-gatede kalium- og natriumkanaler opretholder celler en stærk uligevægt på tværs af deres cellevæg for disse to ioner, hvor natrium holdes ude og kalium holdes inde. Denne iongradient er det, der stimulerer muskelbevægelsen. Når membranen er opbrugt i kolesterol, skal cellen forbrænde væsentligt mere ATP for at bekæmpe den konstante lækage af begge ioner. Med kolesteroludtømning på grund af statiner, er dette energi, den ikke har, fordi mitokondrierne er svækket i energiproduktionen på grund af coenzym-Q10-udtømning.

Muskelsammentrækningen forårsager i sig selv kaliumtab, hvilket yderligere forstærker lækageproblemet, som statinerne introducerer, og kaliumtabet som følge af sammentrækning bidrager væsentligt til muskeltræthed. Selvfølgelig mister muskler med utilstrækkeligt kolesterol i deres membraner kalium endnu hurtigere. Statiner gør musklerne meget mere sårbare over for acidose, både fordi deres mitokondrier er dysfunktionelle og på grund af en stigning i ionlækager over deres membraner. Dette er sandsynligvis grunden til, at atleter er mere modtagelige for muskelskader fra statiner (Meador og Huey, 2010, Sinzinger og O’Grady, 2004): deres muskler udfordres dobbelt af både statinlægemidlet og træningen.

Et eksperiment med rotte soleus muskler in vitro viste, at laktat tilsat mediet var i stand til næsten fuldt ud at genvinde den kraft, der var tabt på grund af kaliumtab (Nielsen et al, 2001). Produktion og frigivelse af laktat bliver således afgørende, når kalium tabes til mediet. Tabet af styrke i muskler, der understøtter leddene, kan føre til pludselige ukoordinerede bevægelser, overbelastning af leddene og forårsage gigt (Brandt et al., 2009). Faktisk afslørede vores undersøgelser af statinbivirkninger en meget stærk sammenhæng med gigt, som vist i tabellen.

Selvom jeg ikke kender til en undersøgelse, der involverer muskelcelle -ionlækager og statiner, har en undersøgelse af røde blodlegemer og blodplader vist, at der er en væsentlig stigning i Na+-K+-pumpeaktiviteten efter blot en måned på beskedne 10 mg/dl statindosis, med et samtidig fald i mængden af kolesterol i membranerne af disse celler (Lohn et al., 2000). Denne øgede pumpeaktivitet (nødvendiggjort af membranlækager) ville kræve yderligere ATP og dermed forbruge ekstra energi.

Muskelfibre er karakteriseret langs et spektrum ved i hvilken grad de udnytter aerob vs anaerob metabolisme. De muskelfibre, der er stærkest beskadiget af statiner, er dem, der har specialiseret sig i anaerob metabolisme (Westwood et al., 2005). Disse fibre (Type IIb) har meget få mitokondrier, i modsætning til den rigelige forsyning af mitokondrier i de fuldt aerobe Type 1A fibre. Jeg formoder, at deres sårbarhed skyldes det faktum, at de bærer en meget større byrde med at generere ATP for at sætte skub i muskelsammentrækningen og producere en overflod af laktat, et produkt af anaerob metabolisme. De har til opgave både at give energi, ikke kun sig selv, men også de defekte aerobe fibre (på grund af mitokondriel dysfunktion) og producere nok laktat til at opveje acidose, der udvikler sig som følge af udbredt ATP-mangel.

6. Langvarig statinterapi fører til skade overalt

Statiner eroderer derefter langsomt muskelcellerne over tid. Efter flere år er gået, når musklerne et punkt, hvor de ikke længere kan følge med i det væsentlige at løbe et maraton dag ud og dag ind. Musklerne begynder bogstaveligt talt at falde fra hinanden, og affaldet ender i nyren, hvor det kan føre til den sjældne lidelse, rabdomyolyse, som ofte er dødelig. Faktisk indeholdt 31 af vores statinanmeldelser referencer til “rhabdomyolyse” i modsætning til ingen i sammenligningssættet. Nyresvigt, en hyppig konsekvens af rabdomyolyse, dukkede op 26 gange blandt statinanmeldelserne, i modsætning til kun fire gange i kontrolsættet.

De døende muskler udsætter i sidste ende de nerver, der innerverer dem for giftige stoffer, som derefter fører til nerveskader såsom neuropati og i sidste ende Amyotrofisk Lateral Sclerose (ALS), også kendt som Lou Gehrigs sygdom, en meget sjælden, invaliderende og i sidste ende dødelig sygdom, som nu er stigende på grund af (tror jeg) statinmedicin. Mennesker med diagnosen ALS lever sjældent mere end fem år. 77 af vores statinanmeldelser indeholdt referencer til ALS mod kun 7 i sammenligningssættet.

Efterhånden som ionlækager bliver uholdbare, vil celler begynde at erstatte kalium/natriumsystemet med et calcium/magnesiumbaseret system. Disse to ioner er i de samme rækker i det periodiske system som natrium/kalium, men fremskreden med én søjle, hvilket betyder, at de er væsentligt større, og derfor er det meget sværere for dem ved et uheld at lække ud. Men dette resulterer i omfattende forkalkning af arterievægge, hjerteklapper og selve hjertemusklen. Forkalkede hjerteklapper kan ikke længere fungere korrekt for at forhindre tilbagestrømning, og diastolisk hjertesvigt skyldes øget venstre ventrikelstivhed. Forskning har vist, at statinbehandling fører til øget risiko for diastolisk hjertesvigt (Silver et al., 2004, Weant og Smith, 2005). Hjertesvigt viser sig 36 gange i vores statinlægemiddeldata mod kun 8 gange i sammenligningsgruppen.

Når musklerne ikke længere kan holde trit med laktatforsyningen, vil leveren og hjertet blive yderligere truet. De har det nu værre end før statiner, fordi laktatet ikke længere er tilgængeligt, og LDL, som ville have givet fedtstoffer som brændstofkilde, er stærkt reduceret. Så de sidder fast ved at behandle sukker som brændstof, noget, der nu er meget mere farligt, end det plejede at være, fordi de er opbrugt i membrankolesterol. Glukoseindtrængen i muskelceller, herunder hjertemusklen, medieret af insulin, er orkestreret til at ske ved lipid-flåder, hvor kolesterol er højt koncentreret. Mindre membrankolesterol resulterer i færre lipidflåder, og dette fører til nedsat glukoseoptagelse. Det er faktisk blevet foreslået, at statiner øger risikoen for diabetes (Goldstein og Mascitelli, 2010, Hagedorn og Arora, 2010). Vores data bekræfter denne opfattelse, med sandsynligheden for, at de observerede fordelinger af diabetesreferencer sker tilfældigt, kun er 0,006.

Side effekt	# Statin anmeldelser	# Ikke-Statin anmeldelser	Associerede P-værdi
Rhabdomyolyse	31	0	0,02177
Leverskader	326	133	0,00285
Diabetes	185	62	0,00565
ALS	71	7	0,00819
Hjertesvigt	36	8	0,04473
Nyresvigt	26	4	0,05145
Gigt	245	120	0,01117
Problemer med hukommelse	545	353	0,01118
Parkinsons sygdom	53	3	0,01135
Neuropati	133	73	0,04333
Demens	41	13	0,05598

Tabel 2: Optælling af antallet af anmeldelser, hvor sætninger forbundet med forskellige symptomer relateret til alvorlige helbredsproblemer dukkede op, udover muskelproblemer, for 8400 statin- og 8400 ikke-statin-lægemiddelanmeldelser, sammen med den tilhørende p-værdi, hvilket indikerer sandsynligheden for, at dette distribution kunne være sket ved et tilfælde.

7. Statiner, caveolin og muskeldystrofi

Lipid-flåder er afgørende centre for transport af stoffer (både i alle membraner) og i alle membraner i en celle og i signal-dominerne. celler. Caveolae (“små huler”) er mikrodomæner inden for lipidflåder, som er beriget med et stof kaldet caveolin (Gratton et al., 2004). Caveolin har fået stigende opmærksomhed på det seneste på grund af den udbredte rolle, det spiller i cellesignaleringsmekanismer og transport af materialer mellem cellen og miljøet (Smart et al., 1999).

Statiner er kendt for at interferere med caveolinproduktion, både i endotelceller (Feron et al., 2001) og i hjertemuskelceller, hvor de har vist sig at reducere tætheden af caveolae med 30 % (Calaghan, 2010). Mennesker, der har en defekt form for caveolin-3, den version af caveolin, der er til stede i hjerte- og skeletmuskelceller, udvikler muskelsvind som følge heraf (Minetti et al., 1998). Mus konstrueret til at have defekt caveolin-3, der forblev i cytoplasmaet i stedet for at binde sig til cellevæggen ved lipidflåder, udviste hæmmet vækst og lammelse af deres ben (Sunada et al., 2001). Caveolin er afgørende for hjertets ionkanalfunktion, som igen er afgørende for at regulere hjerterytmen og beskytte hjertet mod arytmier og hjertestop (Maguy et al, 2006). I arterielle glatte muskelceller er caveolin essentiel for dannelsen af calciumgnister og bølger, som igen er essentielle for arteriel kontraktion og ekspansion, for at pumpe blod gennem kroppen (Taggart et al, 2010).

I eksperimenter, der involverede indsnævring af den arterielle blodforsyning til rotters hjerter, påviste forskere en 34% stigning i mængden af caveolin-3 produceret af rottens hjerter, sammen med en 27% stigning i vægten af venstre ventrikel, hvilket indikerer ventrikulær hypertrofi. Hvad dette indebærer er, at hjertet har brug for yderligere caveolin for at klare blokerede kar, hvorimod statiner interfererer med evnen til at producere ekstra caveolin (Kikuchi et al., 2005).

8. Statiner og hjernen

Selvom hjernen ikke er i fokus i dette essay, kan jeg ikke lade være med at nævne kolesterolets betydning for hjernen og beviserne på mental svækkelse, der er tilgængelig fra vores datasæt. Statiner forventes at have en negativ indvirkning på hjernen, fordi mens hjernen kun udgør 2 % af kroppens vægt, huser den 25 % af kroppens kolesterol. Kolesterol er højt koncentreret i myelinskeden, som omslutter axoner, som transporterer meddelelser over lange afstande (Saher et al., 2005). Kolesterol spiller også en afgørende rolle i transmissionen af neurotransmittere over synapsen (Tong et al, 2009). Vi fandt en meget skæv fordeling af ordfrekvenser for demens, Parkinsons sygdom og korttidshukommelsestab, hvor alle disse forekommer meget hyppigere i statingennemgangene end i sammenligningsanmeldelserne.

En nylig evidensbaseret artikel (Cable, 2009) fandt, at statinmisbrugere havde en høj forekomst af neurologiske lidelser, især neuropati, parasthesia og neuralgi, og så ud til at have højere risiko for de invaliderende neurologiske sygdomme, ALS og Parkinsons sygdom. Evidensen var baseret på omhyggelig manuel mærkning af et sæt selvrapporterede konti fra 351 patienter. En mekanisme for sådan skade kunne involvere interferens med oligodendrocytternes, specialiserede gliacellers, evne til at levere tilstrækkeligt kolesterol til myelinskeden, der omgiver nerveaxoner. Genetisk konstruerede mus med defekte oligodendrocytter udviser synlige patologier i myelinskeden, som viser sig som muskeltrækninger og rystelser (Saher et al, 2005). Kognitiv svækkelse, hukommelsestab, mental forvirring og depression var også signifikant til stede i Cables patientpopulation. Hans analyse af 351 rapporter om bivirkninger var således stort set i overensstemmelse med vores analyse af 8400 rapporter.

9. Kolesterols fordele for lang levetid

Det brede spektrum af alvorlige handicap med øget forekomst i statinbivirkningsanmeldelser peger alle i retning af en generel tendens til øget skrøbelighed og mental tilbagegang med langvarig statinbehandling, ting der normalt er forbundet med alderdom. Jeg vil faktisk bedst karakterisere statinbehandling som en mekanisme, der giver dig mulighed for at blive gammel hurtigere. En meget oplysende undersøgelse involverede en population af ældre mennesker, som blev overvåget over en 17-årig periode, begyndende i 1990 (Tilvis et al., 2011). Efterforskerne så på en sammenhæng mellem tre forskellige mål for kolesterol og manifestationer af fald. De målte indikatorer forbundet med fysisk skrøbelighed og mental tilbagegang og så også på den samlede levetid. Foruden serumkolesterol blev der målt en biometrisk værdi forbundet med evnen til at syntetisere kolesterol (lathosterol) og en biometrisk værdi forbundet med evnen til at absorbere kolesterol gennem tarmen (sitosterol).

Lave værdier af alle tre mål for kolesterol var forbundet med en dårligere prognose for skrøbelighed, mental tilbagegang og tidlig død. En nedsat evne til at syntetisere kolesterol viste den stærkeste sammenhæng med dårligt resultat. Personer med høje mål for alle tre biometri fik en forlængelse på 4,3 år i levetid sammenlignet med dem, for hvem alle mål var lave. Da statiner specifikt interfererer med evnen til at syntetisere kolesterol, er det logisk, at de også vil føre til øget skrøbelighed, accelereret mental tilbagegang og tidlig død.

For både ALS og hjertesvigt er overlevelsesfordelen forbundet med forhøjede kolesterolniveauer. En statistisk signifikant omvendt korrelation blev fundet i et studie om dødelighed ved hjertesvigt. For 181 patienter med hjertesygdomme og hjertesvigt var halvdelen af dem, hvis serumkolesterol var under 200 mg/dl døde tre år efter diagnosen, hvorimod kun 28 % af patienterne, hvis serumkolesterol var over 200 mg/dl, var døde. I en anden undersøgelse af en gruppe på 488 patienter diagnosticeret med ALS blev serumniveauer af triglycerider og fastende kolesterol målt på diagnosetidspunktet (Dorstand et al., 2010). Høje værdier for begge lipider var forbundet med forbedret overlevelse, med en p-værdi < 0,05.

10. Hvad skal man gøre i stedet for at undgå hjertesygdom

Hvis statiner ikke virker i det lange løb, hvad kan du så gøre for at beskytte dit hjerte mod åreforkalkning? Min personlige mening er, at du skal fokusere på naturlige måder at reducere antallet af små tætte LDL-partikler, som fodrer plakken, og alternative måder at levere det produkt, som pladen producerer (mere om det om et øjeblik). Det er klart, at du skal skære langt ned på fructoseindtaget, og det betyder hovedsageligt at spise hele fødevarer i stedet for forarbejdede fødevarer. Med mindre fruktose behøver leveren ikke at producere så mange LDL-partikler fra forsyningssiden. Fra efterspørgselssiden kan du reducere din krops afhængighed af både glukose og fedt som brændstof ved blot at spise fødevarer, der er gode kilder til laktat. Creme fraiche og yoghurt indeholder masser af laktat, og mælkeprodukter indeholder generelt forstadiet laktose, som tarmbakterier vil omdanne til laktat, forudsat at du ikke har laktoseintolerance. Anstrengende fysisk træning, som f.eks. træning med slidbanemaskiner, vil hjælpe med at slippe af med overskydende fruktose og glukose i blodet, hvor skeletmusklerne omdanner dem til den meget eftertragtede laktat.

Til sidst har jeg et sæt af måske overraskende anbefalinger, der er baseret på forskning, jeg har lavet, førende til de to artikler, der i øjeblikket er under revision (Seneff3 et al, Seneff4 et al.). Min forskning har afsløret overbevisende beviser for, at det næringsstof, der er mest afgørende for at beskytte hjertet mod åreforkalkning, er kolesterolsulfat. Den omfattende litteraturgennemgang, som mine kolleger og jeg har foretaget for at fremstille disse to artikler, viser overbevisende, at de fedtaflejringer, der ophobes i arterievæggene, der fører til hjertet, primært eksisterer med det formål at udvinde kolesterol fra glycererede små tætte LDL-partikler og syntetisere kolesterol sulfat fra det, hvilket giver kolesterolsulfatet direkte til hjertemusklen. Grunden til, at plakopbygningen fortrinsvis sker i arterierne, der fører til hjertet, er, for at hjertemusklen kan sikres en tilstrækkelig forsyning af kolesterolsulfat. I vores artikler udvikler vi argumentet om, at kolesterolsulfatet spiller en væsentlig rolle i kaveolerne i lipidflåderne, for at mediere ilt- og glukosetransport.

Huden producerer kolesterolsulfat i store mængder, når den udsættes for sollys. Vores teori antyder, at huden faktisk syntetiserer sulfat fra sulfid, opfanger energi fra sollys i form af sulfatmolekylet, og dermed fungerer som et solcelledrevet batteri. Sulfatet sendes derefter til alle kroppens celler, båret på bagsiden af kolesterolmolekylet.

Beviser for fordelene ved soleksponering for hjertet er overbevisende, som det fremgår af en undersøgelse udført for at undersøge forholdet mellem geografi og hjerte-kar-sygdomme (Grimes et al., 1996). Gennem befolkningsstatistikker viste undersøgelsen et konsistent og slående omvendt lineært forhold mellem kardiovaskulære dødsfald og estimeret sollyseksponering under hensyntagen til procentdelen af solskinsdage samt breddegrads- og højdeeffekter. For eksempel var den kardiovaskulære-relaterede dødsrate for mænd mellem 55 og 64 år 761 i Belfast, Irland, men kun 175 i Toulouse, Frankrig.

Kolesterolsulfat er meget alsidigt. Det er vandopløseligt, så det kan bevæge sig frit i blodbanen, og det trænger ti gange så let ind i cellemembranerne som kolesterol, så det nemt kan genforsyne cellerne med kolesterol. Skelet- og hjertemuskelcellerne gør også god brug af sulfatet, omdanner det tilbage til sulfid og syntetiserer ATP i processen og genvinder dermed energien fra sollys. Dette mindsker belastningen på mitokondrierne for at producere energi. Oxygen frigivet fra sulfatmolekylet er en sikker kilde til ilt til citronoxidcyklussen i mitokondrierne.

Så efter min mening er den bedste måde at undgå hjertesygdomme at sikre en overflod af en alternativ forsyning af kolesterolsulfat. Først og fremmest betyder det at spise fødevarer, der er rige på både kolesterol og svovl. Æg er en optimal føde, da de er godt forsynet med begge disse næringsstoffer. Men for det andet betyder det, at du sørger for at blive udsat for masser af sol på huden. Denne idé er i modstrid med rådene fra medicinske eksperter i USA om at undgå solen af frygt for hudkræft. Jeg mener, at den overdrevne brug af solcreme har bidraget væsentligt sammen med overskydende fruktoseforbrug til den nuværende epidemi i hjertesygdomme. Og den naturlige brunfarve, der udvikles ved soleksponering, giver langt bedre beskyttelse mod hudkræft end kemikalierne i solcremer.

11. Afsluttende bemærkninger

Hvert individ får højst kun én chance for at blive gammel. Når du oplever, at din krop falder fra hinanden, er det nemt at forestille sig, at det netop skyldes, at du er fremme i alderen. Jeg tror, at den bedste måde at karakterisere statinbehandling på er, at den får dig til at blive ældre hurtigere. Mobilitet er et stort mirakel, som kolesterol har muliggjort hos alle dyr. Ved at undertrykke kolesterolsyntesen kan statiner ødelægge denne mobilitet. Ingen undersøgelse har vist, at statiner forbedrer dødelighedsstatistikker af alle årsager. Men der er ingen tvivl om, at statiner vil gøre dine resterende dage på jorden meget mindre behagelige, end de ellers ville være.

For at optimere dit livskvalitet, øge din forventede levetid og undgå hjertesygdomme, er mit råd enkelt: Brug betydelig tid udendørs; spise sunde, kolesterolberigede, animalske fødevarer som æg, lever og østers; spis fermenteret mad som yoghurt og creme fraiche; spise fødevarer rige på svovl som løg og hvidløg. Og til sidst, sig “nej, tak” til din læge, når han anbefaler statinbehandling.

Referencer

[1] KD Brandt, P. Dieppe, E. Radin, “Etiopathogenesis of osteoarthritis”. Med. Clin. North Am. 93 (1): 1â€“24, 2009.

[2] J. Cable, “Adverse Events of Statins – An Informal Internet–based Study,” JOIMR, 7(1), 2009.

[3] S. Calaghan, “Caveolae as key regulators of cardiac myocyte beta2 adrenoceptor signalling: a novel target for statins” Research Symposium on Caveolae: Essential Signalosomes for the Cardiovascular System, Proc Physiol Soc 19, SA21, University of Manchester, 2010.

[4] KS Collison, SM Saleh, RH Bakheet, RK Al–Rabiah, AL Inglis, NJ Makhoul, ZM Maqbool, M. Zia Zaidi, MA Al–Johi and FA Al–Mohanna, “Diabetes of the Liver: The Link Between Nonalcoholic Fatty Liver Disease and HFCS–55” Obesity, 17(11), 2003–2013, Nov. 2009.

[5] J. Dorstand, P. Ku Ìˆhnlein, C. Hendrich, J. Kassubek, AD Sperfeld, og AC Ludolph. “Patients with elevated triglyceride and cholesterol serum levels have a prolonged survival in amyotrophic lateral sclerosis,” J Neurol. in Press: Utgivet online Dec. 3 2010.

[6] O. Feron, C. Dessy, J.–P. Desager, andJ.–L. Balligand, “Hydroxy–Metholglutaryl–Coenzyme A Reductase Inhibition Promotes Endothelial Nitric Oxide Synthase Activation Through a Decrease in Caveolin Abundance,” Circulation 103, 113–118, 2001.

[7] MR Goldstein og L. Mascitelli, “Statin–induced diabetes: perhaps, it’s the tip of the iceberg,” QJM, Utgivet online, Nov 30, 2010.

[8] SS Gottlieb, M. Khatta, and ML Fisher. “Coenzyme Q10 and congestive heart failure.” Ann Intern Med, 133(9):745â€“6, 2000.

[9] J.–P. Gratton, P. Bernatchez, og WC Sessa, “Caveolae and Caveolins in the Cardiovascular System,” Circulation Research, 94:1408–1417, Juni 11, 2004.

[10] DS Grimes, E. Hindle and T. Dyer, “Sunlight, Cholesterol and Coronary Heart Disease,” QJ Med 89, 579–589, 1996; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8935479

[11] J. Hagedorn og R. Arora, “Association of Statins and Diabetes Mellitus,” American Journal of Therapeutics, 17(2):e52, 2010.

[12] TH Haines, “Do Sterols Reduce Proton and Sodium Leaks through Lipid Bilayers?” Progress in Lipid Research, 40, 299–324., 2001; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11412894

[13] T. Kikuchi, N. Oka, A. Koga, H. Miyazaki, H. Ohmura, og T. Imaizumi, “Behavior of Caveolae and Caveolin–3 During the Development of Myocyte Hypertrophy,” J Cardiovasc Pharmacol. 45:3, 204–210, Marts 2005.

[14] PH Langsjoen og AM Langsjoen, “The clinical use of HMG CoA–reductase inhibitors and the associated depletion of coenzyme Q10. A review of animal and human publications.” Biofactors, 18(1):101â€“111, 2003.

[15] J. Liu, A. Li og S. Seneff, “Automatic Drug Side Effect Discovery from Online Patient–Submitted Reviews: Focus on Statin Drugs.” Submitted to First International Conference on Advances in Information Mining and Management (IMMM) Jul 17–22, 2011, Bournemouth, UK.

[16] M. Löhn, M. Fürstenau, V. Sagach, M. Elger, W. Schulze, FC Luft, H. Haller, og M. Gollasch, “Ignition of Calcium Sparks in Arterial and Cardiac Muscle Through Caveolae,” Circ. Res. 2000;87;1034–1039

[17] A. Maguy, TE Hebert, og S. Nattel, “Involvement of Lipid rafts and Caveolae in cardiac ion channel function,” Cardiovascular Research, 69, 798–807, 2006.

[18] BM Meador og KA Huey, “Statin–Associated Myopathy and its Exacerbation with Exercise,” Muscle and Nerve, 469–79, Okt. 2010.

[19] C. Minetti, F. Sotgia, C. Bruno, et al., “Mutations in the caveolin–3 gene cause autosomal dominant limb–girdle muscular dystrophy,” Nat. Genet., 18, 365–368, 1998.

[20] OB Nielsen, F. de Paoli, og K. Overgaard, “Protective effects of lactic acid on force production in rat skeletal muscles.” J. Physiology 536(1), 161–166, 2001.

[21] PS Phillips, RH Haas, S. Bannykh, S. Hathaway, NL Gray, BJ Kimura, GD Vladutiu, og JDF England. “Statin–associated myopathy with normal creatine kinase levels,” Ann Intern Med, Oktober 1, 2002;137:581â€“5.

[22] G. de Pinieux, P. Chariot, M. Ammi–Said, F. Louarn, JL LeJonc, A. Astier, B. Jacotot, og R. Gherardi, “Lipid–lowering drugs and mitochondrial function: effects of HMG–CoA reducase inhibitors on serum ubiquinone and blood lactate/pyruvate ratios.” Br. J. Clin. Pharmacol. 42: 333–337, 1996.

[23] RA Robergs, F. Ghiasvand, og D. Parker, “Biochemistry of exercise–induced metabolic acidosis.” Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 287: R502â€“R516, 2004.

[24] G. Saher, B. Br$uuml;gger, C. Lappe–Siefke, et al. “High cholesterol level is essential for myelin membrane growth.” Nat Neurosci 8:468–75, 2005.

[25] S. Seneff, G. Wainwright, og L. Mascitelli, “Is the Metabolic Syndrome Caused by a High Fructose, and Relatively Low Fat, Low Cholesterol Diet?” Archives of Medical Science, 7(1), 8–20, 2011; DOI: 10.5114/aoms.2011.20598

[26] S. Seneff, G. Wainwright, og L. Mascitelli, “Nutrition and Alzheimer’s Disease: the Detrimental Role of a High Carbohydrate Diet,” In Press, European Journal of Internal Medicine, 2011.

[27] S. Seneff, G. Wainwright og B. Hammarskjold, “Cholesterol Sulfate Supports Glucose and Oxygen Transport into Erythrocytes and Myocytes: a Novel Evidence Based Theory,” submitted to Hypotheses in the Life Sciences.

[28] S. Seneff, G. Wainwright og B. Hammarskjold, “Atherosclerosis may Play a Pivotal Role in Protecting the Myocardium in a Vulnerable Situation,” submitted to Hypotheses in the Life Sciences.

[29] H. Sinzinger og J. Oâ€™Grady, “Professional athletes suffering from familial hypercholesterolaemia rarely tolerate statin treatment because of muscle problems.” Br J Clin Pharmacol 57,525–528, 2004.

[30] EJ Smart, GA Graf, MA McNiven, WC Sessa, JA Engelman, PE Scherer, T. Okamoto, and MP Lisanti, “Caveolins, Liquid–Ordered Domains, and Signal Transduction,” Molecular and Cellular Biology 19,7289–7304, Nov. 1999.

[31] AJ Shyam Kumar, SK Wong, og G. Andrew, “Statin–induced muscular symptoms : A report of 3 cases.” Acta Orthop. Belg. 74, 569–572, 2008.

[32] MA Silver, PH Langsjoen, S. Szabo, H. Patil, og A. Zelinger, “Effect of atorvastatin on left ventricular diastolic function and ability of coenzyme Q10 to reverse that dysfunction.” The American Journal of Cardiology, 94(10):1306–1310, 2004.

[33] Y. Sunada, H. Ohi, A. Hase, H. Ohi, T. Hosono, S. Arata, S. Higuchi, K. Matsumura, og T. Shimizu, “Transgenic mice expressing mutant caveolin–3 show severe myopathy associated with increased nNOS activity,” Human Molecular Genetics 10(3) 173–178, 2001. http://hmg.oxfordjournals.org/content/10/3/173.abstract

[34] MJ Taggart, “The complexity of caveolae: a critical appraisal of their role in vascular function,” Research Symposium on Caveolae: Essential Signalosomes for the Cardiovascular System, Proc Physiol Soc 19, SA21, University of Manchester, 2010.

[35] P. Thavendiranathan, A.Bagai, MA Brookhart, og NK Choudhry, “Primary prevention of cardiovascular diseases with statin therapy: a meta–analysis of randomized controlled trials,” Arch Intern Med. 166(21), 2307–13., Nov 27, 2006.

[36] RS Tilvis, JN Valvanne, TE Strandberg og TA Miettinen “Prognostic significance of serum cholesterol, lathosterol, and sitosterol in old age; a 17–year population study,” Annals of Medicine, Early Online, 1–10, 2011.

[37] J. Tong, PP Borbat, JH Freed, og Y. Shin, “A scissors mechanism for stimulation of SNARE–mediated lipid mixing by cholesterol.” Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:5141–6.

[38] L. Vila, A. Rebollo, GS AÄ’alsteisson, M. Alegret, M. Merlos, N. Roglans, og JC Laguna, “Reduction of liver fructokinase expression and improved hepatic inflammation and metabolism in liquid fructose–fed rats after atorvastatin treatment,” Toxicology and Applied Pharmacology 251, 32–40, 2011.

[39] Walley T., Folino–Gallo P., Stephens P et al, “Trends in prescribing and utilisation of statins and other lipid lowering drugs across Europe 1997–2003,” Br J Clin Pharmacol 60, 543–551, 2005.

[40] KA Weant og KM Smith, “The Role of Coenzyme Q10 in Heart Failure,” Ann Pharmacother, 39(9), 1522–6, Sep. 2005.

[41] FR Westwood, A. Bigley, K. Randall, AM Marsden, og RC Scott, “Statin–induced muscle necrosis in the rat: distribution, development, and fibre selectivity,” Toxicologic Pathology, 33:246–257, 2005.